A Sebes-Körös völgyében fekvő Mezőtelegd valószínűleg még a 11. században jött létre, és korai története szorosan összefügghet a székelység itteni jelenlétével. Több adat utal arra, hogy a település a székelyek Bihar vármegyei központja lehetett, s aligha véletlen, hogy nevét viseli a 12. század végén – a 13. század elején a Nagy-Küküllő és a Homoródok vidékére átköltöztetett székelyeknek az Udvarhely központtal létrejött közigazgatási egysége: Telegdi-szék (később Udvarhely-szék), illetve a hasonnevű főesperesség. A székelyek távozását követően, de még a tatárjárás előtt került ide a Csanád nemzetség egyik ága. Az eredetileg elsősorban Csanád megyében, a Maros mentén birtokos és a 11. század elején élt Csanád vezértől leszármazott nemzetség házasság révén jutott jelentős Sebes-Körös-völgyi birtokokhoz, köztük Telegdhez. Ezekre ugyan 1242-ben a térség legnagyobb hatalmú ura, Geregye Pál országbíró önkényesen rátette a kezét, de 1256-ban, IV. Béla király rendelkezésére sikerült őket visszaszerezni.

Idővel a bihari uradalom annyira felértékelődött, hogy Csanád nembeli Pongrác fiai közül Tamás ide, Telegdre tette át székhelyét, és a középkor folyamán ez a település maradt a magát a 14. század elejétől innen is nevező családág uradalmi központja, ahol több nemesi rezidenciát is építettek és patrónusaivá váltak plébániatemplomának. Tamás fiai 1308-ban birtokosztályt tettek Telegden, ekkor több utcáján és udvarházán kívül említik malmait és vámját. A fiúk közül Csanád emelkedett ki, ő váradi éneklőkanonokként kezdte pályafutását, majd egri püspök és esztergomi érsek lett (1330–49). 1329-ben Telegden ferencrendi kolostort alapított, ami a 16. század közepéig működött. Unokaöccse, Telegdi Tamás szintén az esztergomi érseki székben ült 1367 és 1375 közt. A lassan mezővárossá fejlődött helység plébániatemplomát támogatásukkal többször is átépítették és kifestették – falain többek közt Szent Istvánt, Lászlót és Imrét ábrázoló falkép is látható – , utoljára Telegdi István kincstartó segítségével, aki az erdélyi alvajdai méltóságot is viselte, fiával együtt, Miklóssal. Mindkettőjüket a ma is álló késő gótikus telegdi templomba temették, sírköveik a reneszánsz síremlékszobrászat remekei. A legfontosabb középkori udvarházukat a 16. század elejére kastéllyá alakították, ennek erődítése a 17. század végéig állt. A 18. században a Csáky, Kornis, Baranyai és Haller családok voltak Telegd legfontosabb birtokosai, utóbbiak építtették a református templom melletti barokk kastélyt, illetve a római katolikus templomot.